于是张骞力排众议，带着被囚禁了整整十年的百余名随从，继续踏上了西行之路。
但在张骞被软禁于匈奴期间，西域的形势已发生了变化。
月氏的敌国乌孙，在匈奴支持和唆使下西攻月氏，月氏人被迫从伊犁河流域继续西迁，进入咸海附近的妫水地区，征服了大夏，在新的土地上另建家园。
张骞想要见到月氏王，就必须要继续往西行走更远的距离。
这一切困难都没有击倒张骞，他坚定地继续向西。
众人一路经过车师国，由于西边已经是匈奴盟友乌孙的地盘，在离开车师国后张骞折向西南进入焉耆，再溯塔里木河西行过库车、疏勒等地，翻越葱岭，直达大宛。
这是一次极为艰苦的行军。
大戈壁滩上，飞沙走石，热浪滚滚。
葱岭高如屋脊，冰雪皑皑，寒风刺骨。
沿途人烟稀少，水源奇缺。
加之匆匆出逃，物资准备又不足。
张骞一行风餐露宿，备尝艰辛。
干粮吃尽了，就靠善射的匈奴人向导堂邑父射杀禽兽聊以充饥。
不少随从或因饥渴倒毙途中，或葬身黄沙、冰窟，献出了生命。
张骞到大宛后，向大宛国王说明了自己出使月氏的使命和沿途种种遭遇，希望大宛能派人相送，并表示今后如能返回汉朝，一定奏明汉皇，送他很多财物，重重酬谢。
大宛王本来早就风闻东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来，但苦于匈奴的中梗阻碍，未能实现。
张骞的意外到来让大宛王非常高兴，张骞的承诺更使大宛王动心，便答应了张骞的要求。
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