乃道砀至城阳与杠里，攻秦军壁，破其二军……沛公攻破东郡尉于成武……沛公引兵至栗，遇刚武侯，夺其军四千余人，并之，与魏将皇欣、武满军合攻秦军，破之……沛公从砀北攻昌邑，遇彭越。越助攻昌邑，未下。沛公西过高阳。
——《汉书·高帝纪上》
秦二世二年（前208年）闰九月，刘邦自彭城返回砀县，于砀郡收拢陈胜和项梁的残部，整顿兵马准备西进，砀郡睢阳县（今河南商丘辖区）灌婴等人纷纷来投。
早在在刘邦起兵后不久，吕雉的兄长吕泽也于砀郡北部的单父县（今山东单父）发动起义，虽然也曾配合刘邦作战，但却长期在外独自领兵，此时得知刘邦即将西进，也带领部将郭蒙、冯无择等率兵来投。
当时，从楚地西入关中，无非三条路可走，一是自汉中盆地走蜀道北上，二是经南阳盆地入秦岭攻取武关，三是经洛阳盆地向西攻打函谷关。然而无论选择哪条路线，凭借刘邦此时手中仅有的两万多人都难如登天，尤其是距离关中越近，必然遭到的抵抗越强烈。
正所谓“未虑胜，先虑败”，对西进关中实在没有什么信心的刘邦，分析了一番形势后，认为还是应该在西进之前，先行北上消灭掉东郡的秦军。
如此做有三个好处，一是可以消除东郡的威胁，巩固自己对砀郡和泗水郡北部一带的统治，确保大本营的安全，毕竟此次出征刘邦乃是倾巢而出，实在没有多余的兵力来确保大本营的安全；二是消灭东郡秦军，可以防止自己率兵西进之后，秦军南下反攻砀郡，切断自己的退路和粮道，导致自己变成一支孤军；三是可以趁着攻打东郡，进一步收拢当地的义军残部，尽可能的扩充自己的力量。
同月，宋义统率的援赵军队北上，刘邦也自砀郡北上进入东郡。
刘邦刚刚率兵进入东郡，便遇到了东郡郡尉率领军队自成武县南下，刘邦命令曹参统率周勃、樊哙和灌婴等人，率军前去迎战，双方于成武县南部发展激战，秦军兵败北撤，刘邦率兵追击。
彼时，由于天下各处叛乱四起，赵地秦军主力的后勤补给，基本都来自于秦国腹地，需要经函谷关、三川郡和东郡运抵赵地。
在三川郡守李由兵败身死后，秦朝再度从关中地区征调军队，任命赵贲和杨熊为将，驻守于荥阳一线，防止叛军西进，再度威胁函谷关。如此，函谷关至荥阳一线的粮道安全有了保障，但东郡却暴露在了义军的攻击范围之内。
为了确保后方粮道安全，王离在得知刘邦攻入东郡后，在围攻巨鹿的同时，又派别将率领部分边军增援东郡守军。同时，驻守荥阳一线的赵贲，在与杨熊商议之后，留杨熊率领主力驻守荥阳，自己则亲率一部深入东郡，驰援东郡守军。
东郡守军在被刘邦击败北撤后，与王离的边军于城阳会合，随后赵贲亦率军赶来会和，三方于是合兵一处重整旗鼓，再度南下迎战刘邦。
双方于城阳南遭遇，一场大战下来秦军再度战败，刘邦追击秦军，于城阳附近的杠里再度击败秦军，秦将赵贲率领残余秦军向西败逃，刘邦命曹参率军追击。
曹参一路追击，于启封县（今河南开封市开封县）以北，砀郡与三川郡交界处，再度大败赵贲所部。此战樊哙、靳歙极为勇猛，樊哙带兵冲锋破敌，斩杀侯爵一人，斩首六十八级，俘虏二十七人；靳歙则斩杀骑兵千人将一人，斩首五十七级，俘虏七十三人。
赵贲秦军到了砀郡西部的启封县（今河南开封市开封县）以北，再度击败秦军，并将赵贲围困于启封城中。
至此，东郡秦军基本被消灭，刘邦不仅巩固了自己的大本营，确保了退路和粮道的安全，而且也一定程度切断了赵地秦军的援军和粮道，为不久后的“巨鹿之战”起到了积极作用。
消灭东郡秦军后，砀郡、东郡一带，便只剩下了昌邑县仍被秦军控制。于是，刘邦派曹参向西继续追击秦国败军的同时，刘邦自己则率主力向东攻打砀郡北部的昌邑，并在此遇到了一直在巨野泽一带活动的彭越。