永昌元年（太兴五年）
司马睿下诏改今年年号永昌，并改国都建业，为建康。
正月
得知祖逖去世，周访也早已不在，心中的两个心腹大患接连病逝，让早有废立之心的王敦，再也忍不住了。
正月二十日
晋大将军、荆州刺史王敦在武昌起兵，以讨伐奸臣刘隗的名义东攻建康。他上疏列举刘隗十大罪状，表示只要刘隗授首便撤军退回。
与此同时，王敦的党羽，沈充在吴兴举兵响应。
由于王敦名为荆州刺史，治所却在江州的治所武昌，所以实控着荆江二州，王敦军很快就抵达了芜湖，又奏列司马睿近臣刁协罪状。
司马睿听闻，大怒，下诏定王敦为“大逆”，表示要亲率六军与其决战，并急调刘隗、戴渊入卫建康。
但此时江东的门阀士族却对王敦起兵大多态度暧昧。
甚至江东名士温峤便曾对司马睿表示，王敦所为必有原因，不算过分，只要斩杀了刘隗、刁协，他军自退。
可司马睿又不是蠢，刘隗是他所依仗的外藩，刁协是他重视的近臣，二人若被他斩杀，以奉王敦，自己终会众叛亲离。
王敦起兵之初，曾遣使前往自己势力身后的梁州、湘州，约梁州刺史甘卓、湘州刺史司马承一同东下。
甘卓态度虽当面允诺，却一直未曾出兵，在朝廷和王敦之间持观望态度。
司马承则囚禁来使，在长沙举兵声讨王敦，并攻杀王敦的姐夫湘东太守郑澹。
王敦得知后，一面命南蛮校尉魏乂、将军李恒等率两万兵马攻打长沙；一面命参军乐道融去游说甘卓出兵支持自己。
乐道融本就不满王敦叛乱之举，趁机背叛了王敦，反劝甘卓袭击武昌。
恰逢司马承帐下主簿邓骞，也到梁州劝说甘卓，促请其起兵勤王。